在當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)研究和工業(yè)監(jiān)測(cè)中，低流量（μL/min數(shù)量級(jí)）下液體流量的準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)和控制變得越來(lái)越重要。例如，各類藥物輸送裝置正趨于結(jié)合流量的在線監(jiān)測(cè)，以提高其給藥的精確度并及時(shí)提供反饋以提高給藥的安全性。此外，各種醫(yī)療設(shè)備例如輸液泵、可植入藥物輸送設(shè)備、微透析管等，對(duì)可靠的流量測(cè)量都提出了很高的要求。另一方面，新興的微流控器件中的精確流量評(píng)估在諸如流式細(xì)胞儀、顆粒分選、微流動(dòng)混合、乳液制備、化學(xué)和制藥以及微流控燃料電池的運(yùn)行等應(yīng)用中也至關(guān)重要。

當(dāng)前的微流量測(cè)量方法可按照原理分為傳熱式和非傳熱式。由于其結(jié)構(gòu)和電子方面的簡(jiǎn)易性，基于傳熱的微流量計(jì)是用于低流量測(cè)量的最常用傳感器之一。量熱流量傳感器通常包含一組加熱和溫度傳感元件，而液體的流量可以通過(guò)檢測(cè)加熱元件周圍溫度場(chǎng)分布的不對(duì)稱性來(lái)推算。另一方面，基于非傳熱式的微流量計(jì)通常基于微懸臂梁的形變、科里奧利力、壓差、飛行時(shí)間 （time-of-flight）等作為傳感機(jī)制，并且采用光學(xué)偏轉(zhuǎn)、電阻抗和諧振頻率變化等作為讀出。總體來(lái)說(shuō)，當(dāng)前的各類微流量計(jì)通常加工復(fù)雜，需要外接繁瑣且笨重的儀器來(lái)讀取輸出信號(hào)，并且難以集成到傳統(tǒng)的微流控芯片中。

據(jù)外媒報(bào)道，近日，加州大學(xué)戴維斯分校潘挺睿教授研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次提出了一種可集成于微流控芯片內(nèi)的液滴數(shù)字式微流量測(cè)量方法，實(shí)現(xiàn)了超高靈敏度和分辨率的μL/min級(jí)別流量精確測(cè)量。相關(guān)研究成果以“Digital microfluidic meter-on-chip”為題，發(fā)表于微流控領(lǐng)域 top 期刊Lab on a Chip中，并被收錄在該期刊的專題系列 “Wearable and Implantable Sensors”中，為下一代微流量測(cè)量技術(shù)提供了新的研究思路。

圖1 DMC微流量測(cè)量的概念、原理示意圖以及原型

研究人員受醫(yī)院里打點(diǎn)滴時(shí)護(hù)士通過(guò)數(shù)液滴個(gè)數(shù)估算流量的啟發(fā)，研發(fā)了高精度低成本的微流量計(jì)，借助表面張力和毛細(xì)作用，將連續(xù)的液體流動(dòng)數(shù)字化為單個(gè)離散的液滴，并將該技術(shù)稱之為digital microfluidic meter-on-chip（DMC）， 如圖1所示。該數(shù)字式流量計(jì)利用毛細(xì)作用控制流量的離散化，將連續(xù)的流量數(shù)字化為轉(zhuǎn)移體積統(tǒng)一且可計(jì)數(shù)的單元。在低流速下，由于慣性力可以忽略，離散化過(guò)程主要受表面張力和芯片幾何構(gòu)型的影響。因此，單位液滴傳輸量是相同的，并且可以與流量分離，因而流量正比于液滴轉(zhuǎn)移的頻率。在實(shí)際應(yīng)用中，只需要檢測(cè)液滴轉(zhuǎn)移的頻率即可反推出流量。同打點(diǎn)滴不同的是，DMC技術(shù)借助表面力而非體積力（重力），每次液體的轉(zhuǎn)移量更一致并且單次液體轉(zhuǎn)移的分辨率可以大大提高。作為對(duì)比，打點(diǎn)滴的時(shí)候液滴大小通常為100微升而且隨流量的增加會(huì)變化，而DMC技術(shù)當(dāng)前可實(shí)現(xiàn)單次最小2.5納升的液體轉(zhuǎn)移，液滴的體積縮小了4萬(wàn)倍并且在不同流量下體積變化很小。

如圖2所示，DMC芯片結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，可采用傳統(tǒng)用于微流控芯片的多層光刻技術(shù)，且表面無(wú)需做任何化學(xué)修飾。DMC流量計(jì)的讀出模式有兩種，分別是阻抗測(cè)量以及光學(xué)測(cè)量。特別的，在阻抗測(cè)量中，僅需在芯片的入口和出口各加一個(gè)電極，通過(guò)檢測(cè)液滴融合以及掐斷過(guò)程中兩個(gè)電極之間阻抗的突變即可用于液滴計(jì)數(shù)，如圖2b-c所示。由于DMC芯片全透明，可以方便地用手機(jī)相機(jī)拍攝液滴在生成以及移除過(guò)程中輪廓的動(dòng)態(tài)變化并得到液滴通斷的頻率，如圖2d-e所示。圖3的GIF動(dòng)圖展示了用高速相機(jī)拍攝的芯片內(nèi)的液滴形態(tài)變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。為了驗(yàn)證DMC的可靠性與通用性，研究人員成功集成了四個(gè)一組的DMC陣列用于實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)圣誕樹結(jié)構(gòu)的經(jīng)典梯度微流控通道內(nèi)的流量變化。

圖3 液滴融合以及掐斷過(guò)程慢動(dòng)作回放（注：原高速視頻以10000幀每秒拍攝，當(dāng)前的GIF圖片以10幀每秒回放，放慢了1000倍）

DMC技術(shù)作為一種可讀取和可嵌入的微流量測(cè)量方法，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單和靈敏度可調(diào)，可用于常規(guī)基于PDMS的微流控器件。DMC技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有幾個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)：（1）超高的流量-頻率靈敏度6.59 Hz/(μL/min) 和體積分辨率（液滴轉(zhuǎn)移體積低至2.5 nL）；（2）通過(guò)簡(jiǎn)單的逐層制造工藝實(shí)現(xiàn)與傳統(tǒng)基于PDMS的微流體設(shè)備的高度兼容性和適配性；（3）通過(guò)兩種感應(yīng)機(jī)制（電學(xué)和非接觸式光學(xué)）實(shí)現(xiàn)方便的頻率讀出，從而有望使用非接觸式無(wú)線光學(xué)檢測(cè)方案，消除了任何笨重的外接控制和通信設(shè)備；（4）被動(dòng)式的流動(dòng)離散化原理，因此應(yīng)用過(guò)程中無(wú)需外部電源（電池）；（5）流量測(cè)量范圍寬，至少覆蓋從80 μL/min到150 nL/min的范圍。得益于其簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)和高度的適用性，DMC技術(shù)在未來(lái)有望用于各類高精度藥物輸送和生化分析等微納流體應(yīng)用中，作為下一代高精度微流控和納流控器件的流量測(cè)量的強(qiáng)有力候選者。

論文通訊作者潘挺睿教授為加州大學(xué)戴維斯分校生物醫(yī)學(xué)工程系教授，并任微納創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室Micro-Nano Innovations (MiNI) Laboratory主任。潘教授近年來(lái)致力于柔性可穿戴離電子傳感 （Flexible IonTronic Sensors, FITS）和微流控機(jī)器人（Microfluidic-Robotic Interface, MRI）等方面的研究，并在 Nature Chemical Biology, Science Signaling, Advanced Materials, Lab on a Chip 等國(guó)際頂級(jí)期刊及會(huì)議發(fā)表學(xué)術(shù)論文 100 余篇并擁有20多項(xiàng)美國(guó)專利申請(qǐng)及授權(quán)。

潘挺睿教授課題組的博士生方澤聰為論文第一作者。論文合作者包括北京大學(xué)的王昊教授、香港城市大學(xué)的王鉆開教授以及南方科技大學(xué)的汪飛教授等。